建安三年（198年），刘备为吕布所破，依附于曹操。谋士程昱向曹操建议杀死刘备，以绝后患，曹操便问郭嘉有何意见，郭嘉认为：“的确。但曹公举剑起义兵，为百姓除暴，推出诚信用以招揽英雄俊杰，恐怕仍未做到。现今刘备有英雄名声，他在穷途末路时投靠我们而我们将他杀害，这是杀害贤士的恶名。那么智者、将士都会自疑，再次想选择谁作主人，那曹公要和谁平定天下？所以除掉一人之患，而危害到四海的声望，安危的选择，不可以不明察！”曹操亦有感于此，便不杀刘备。不过，郭嘉亦认为刘备有万人敌关羽、张飞跟随，而刘备得人心，不会为人之下。所以向曹操上谏：“古人有说：‘一日放纵敌人，便成数世的祸患。’宜早些建立恰当的位置。”意思就是要软禁刘备，但曹操却不接纳软禁刘备的计谋，为了使他心服于自己，反而对刘备更亲近。
同年九月，曹操出兵攻打虎踞徐州的吕布。曹军先破彭城，再败吕布，最后围困下邳。吕布坚守不出。战役持续了大半年，曹操见士兵疲惫，准备放弃。这时，郭嘉却看出了胜机。他以项羽为例劝谏曹操，提出“有勇无谋者若气衰力竭之时，便不久于败亡”的观点，劝曹操急攻。曹操依郭嘉计策而行，一面攻城，一面决堤水掩下邳，果然于同年月攻克下邳，擒杀吕布。
建安四年（199年），刘备借趁袁术北投袁绍之机，主动向曹操请求前去截击。这时，恰好郭嘉、程昱不在身边，曹操就同意了刘备的请求。待郭嘉与程昱回来，得知此事后一起劝阻曹操：“放走刘备，会生变数了！”但此时刘备已走，而且夺取下邳，举兵对抗曹操，曹操悔恨不听郭嘉之言。