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碱性磷酸酶——比PTH“位置更靠前”的CKD-MBD治疗靶点

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引言
慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)已成为危害人类健康的主要疾病之一。由心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)引起的死亡占一半甚至更多。心血管事件往往就是矿化的不平衡导致的血管钙化(vascular calcification,VC)引起的,因此血管钙化也常常作为发生心脏事件和死亡的预测指标。血管的矿化的过程类似于骨骼矿化,慢性肾病-矿物质及骨代谢紊乱(chronic kidney disease-mineral bone disorder,CKD-MBD)是肾衰病人最常见的并发症,伴随着骨密度的下降和CVD的发生的增多,血管钙化和骨密度的下降常一起发生,拥有共同的危险因素。
CKD-MBD涉及到的钙、磷、甲状旁腺素及碱性磷酸酶(ALP),目前我们临床上大多的药物和治疗都是针对的钙、磷、甲状旁腺素,而ALP往往被忽略。而实际上,ALP在血管钙化的过程中具有关键作用。给大家推荐的这篇最新的nature review就给我们很好的阐述了碱性磷酸酶ALP作为CKD患者CVD治疗的新靶点的相关机制。文中系统回顾了ALP在肾和心血管疾病中同血管钙化,炎症和内皮功能障碍的新机制,还深入讨论了ALP作为新靶点的新药,将有可能改善心血管事件的结局,而不会抑制骨骼的矿化。
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这篇综述,首先是阐明了ALP的各种同工酶,指出人类的ALP存在四种基因编码同功酶,包括组织特异性的肠,胎盘和生殖细胞ALP,以及组织非特异性的ALP(TNALP),存在于几种组织中,包括骨,肝和肾。其中已经证实了TNALP在骨骼钙化中起关键作用。另外,实验中如果过量表达 TNALP,会以引起血管钙化,心脏肥大和过早死亡。而肠道ALP有助于肠粘膜防御,肠和肝来源的ALP可能有助于应对内源性或致病性刺激的急性炎症反应。


IP属地:上海1楼2019-03-17 11:03回复
    在钙化的发生机制上,首先,参与血管钙化的细胞,除了巨噬细胞,血管平滑肌细胞外,综述中还提出,最新还有研究发现,在钙化发生的中膜和内膜过程中,成骨细胞主要来源是Gli1 间充质干细胞。在钙化发生的组织中,特别是血管平滑肌细胞,发现大量的TNALP。2017年最新研究发现BALP(bone-specific ALP)能够抑制多磷酸盐PPi的抑制作用。多磷酸盐PPi是最重要的自分泌钙化抑制剂。另外,ALP还能产生磷。P:PPi比例的增加,则是组织钙化的中心决定因素。Fibloblast growth factor 23 FGF23, 和1,25羟化维生素D在其中也起到了调节的作用。PTH在骨转化中虽然起到关键作用,但是在血管钙化方面所参与的作用比起ALP就没有那么明确了。很多的临床研究发现PTH结合ALP比PTH本身同死亡率有更强的相关性。


    IP属地:上海2楼2019-03-17 11:03
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      论完机制,文中也阐述了关于以ALP作为治疗靶点的新型药物,如 SBI-425,一个新发现的ALP的直接抑制剂,在动物模型中,能有效抑制血管钙化而不影响骨骼的矿化。RVX-208,作为基因的调控子,能调控几种基因表型,发现能治疗动脉粥样硬化,增加高密度脂蛋白HDL,有意思的事,在两项II阶段的临床试验中发现RVX-208且能减少ALP水平,但RVX-208降低ALP的机制目前仍不清楚。
      另外,综述中还阐述了ALP同炎症和代谢综合征,内皮功能紊乱等的相关性,并为我们介绍了IALP(肠源性ALP)作为靶点的相关药物。
      综上,目前针对CKD-MBD已有的治疗,如活性维生素D,西纳卡塞或甲状旁腺切除术多针对钙、磷、甲状旁腺素,虽然也能影响ALP的水平,但都不是针对ALP的靶点,并且,目前还没有哪一种治疗能直接降低ALP的水平。通过这篇综述的阅读,我们发现,事实上,ALP是比PTH更重要的、“位置更靠前”的CKD-MBD的治疗靶点。
      原文:
      Alkaline phosphatase: a novel treatment target for cardiovascular disease in CKD
      Mathias Haarhaus, Vincent Brandenburg, Kamyar Kalantar-Zadeh, Peter Stenvinkel and Per Magnusson
      Nat Rev Nephrol (IF, 9.5). 2017 May 15.


      IP属地:上海3楼2019-03-17 11:04
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        这个文章好,如果有具体的药物就更完美了!


        IP属地:湖北来自iPhone客户端4楼2019-03-18 22:27
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          帕立骨化醇好像可以降低ALP


          IP属地:浙江来自iPhone客户端6楼2021-04-18 02:40
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