—— Problems ——
⚫不适宜的肿瘤微环境（TME）
免疫抑制网络✔
例如：基质细胞、异常血管、免疫细胞（Treg）
含有抑制因子的细胞外基质
例如：氧化应激、营养衰竭、酸性pH和缺氧（缺氧）。
（图片省略）
（图片省略）
——Problems——
⚫肿瘤可塑性
⚫汽车T细胞定位和浸润
⚫靶抗原丢失的选择性生长
（图片省略）
——Solutions——
1.增加肿瘤部位CAR-Ts的归巢（定位）
2.TME内免疫抑制介质的中和作用（Lorraine Springuel等人，2019）
——Increase Homing——
⚫CAR-Ts有效迁移的一个要求是效应细胞表达与肿瘤或肿瘤相关细胞产生的趋化因子相匹配的趋化因子受体。（Craddock JA Lu A、Bear A、Pule M、Brenner MK、Rooney CM等，2010年）
⚫T细胞趋化因子受体/肿瘤相关趋化因子不相容性导致肿瘤内T细胞浸润效率低下。
⚫通过强迫趋化因子受体的表达增加归巢
（图片省略）
(Craddock JA Lu A, Bear A, Pule M, Brenner MK, Rooney CM, et al, 2010)
(Di Stasi A, De Angelis B, Rooney CM, Zhang L, Mahendravada A, Foster AE, et al, 2009)
——Drawbacks——
⚫趋化因子景观在疾病实体和患者之间可能是极其异质的
⚫将细胞转移到其他存在特定趋化因子的解剖部位
—— Neutralization of Immunosuppressive Mediators ——
1.结合免疫检查点阻断疗法
2.交换抑制受体与刺激受体
3.基因编辑
(Yamamoto TN, Lee P-H, Vodnala SK, Gurusamy D, Kishton RJ, Yu Z, et al, 2019)
——Drawbacks——
⚫副作用
⚫破坏T细胞的稳态
-----不受控制的淋巴增殖或其他免疫相关不良事件
——Reference——
■Marco B. Schaaf et al, Defining the role of the tumor vasculature in antitumor immunity and immunotherapy https://www.nature.com/articles/s41419-017-0061-0#Fig1
■Craddock JA, Lu A, Bear A, Pule M, Brenner MK, Rooney CM, etal. Enhanced tumor trafficking of GD2 chimeric antigen receptor T cells by expression of the chemokine receptor CCR22b. J Immunother. 2010;33:780–8
■Di Stasi A, De Angelis B, Rooney CM, Zhang L, Mahendravada A, Foster AE, etal. T lymphocytes coexpressing CCR21 and a chimeric antigen receptor targeting CD30 have improved homing and antitumor activity in a Hodgkin tumor model. Blood. 2009;113:6392–402
■Yamamoto TN, Lee P-H, Vodnala SK, Gurusamy D, Kishton RJ, Yu Z, etal. T cells genetically engineered to overcome death signaling enhance adoptive cancer immunotherapy. J Clin Invest. 2019;129(4):1551–65
■Yunneng T.’s words
⚫不适宜的肿瘤微环境（TME）
免疫抑制网络✔
例如：基质细胞、异常血管、免疫细胞（Treg）
含有抑制因子的细胞外基质
例如：氧化应激、营养衰竭、酸性pH和缺氧（缺氧）。
（图片省略）
（图片省略）
——Problems——
⚫肿瘤可塑性
⚫汽车T细胞定位和浸润
⚫靶抗原丢失的选择性生长
（图片省略）
——Solutions——
1.增加肿瘤部位CAR-Ts的归巢（定位）
2.TME内免疫抑制介质的中和作用（Lorraine Springuel等人，2019）
——Increase Homing——
⚫CAR-Ts有效迁移的一个要求是效应细胞表达与肿瘤或肿瘤相关细胞产生的趋化因子相匹配的趋化因子受体。（Craddock JA Lu A、Bear A、Pule M、Brenner MK、Rooney CM等，2010年）
⚫T细胞趋化因子受体/肿瘤相关趋化因子不相容性导致肿瘤内T细胞浸润效率低下。
⚫通过强迫趋化因子受体的表达增加归巢
（图片省略）
(Craddock JA Lu A, Bear A, Pule M, Brenner MK, Rooney CM, et al, 2010)
(Di Stasi A, De Angelis B, Rooney CM, Zhang L, Mahendravada A, Foster AE, et al, 2009)
——Drawbacks——
⚫趋化因子景观在疾病实体和患者之间可能是极其异质的
⚫将细胞转移到其他存在特定趋化因子的解剖部位
—— Neutralization of Immunosuppressive Mediators ——
1.结合免疫检查点阻断疗法
2.交换抑制受体与刺激受体
3.基因编辑
(Yamamoto TN, Lee P-H, Vodnala SK, Gurusamy D, Kishton RJ, Yu Z, et al, 2019)
——Drawbacks——
⚫副作用
⚫破坏T细胞的稳态
-----不受控制的淋巴增殖或其他免疫相关不良事件
——Reference——
■Marco B. Schaaf et al, Defining the role of the tumor vasculature in antitumor immunity and immunotherapy https://www.nature.com/articles/s41419-017-0061-0#Fig1
■Craddock JA, Lu A, Bear A, Pule M, Brenner MK, Rooney CM, etal. Enhanced tumor trafficking of GD2 chimeric antigen receptor T cells by expression of the chemokine receptor CCR22b. J Immunother. 2010;33:780–8
■Di Stasi A, De Angelis B, Rooney CM, Zhang L, Mahendravada A, Foster AE, etal. T lymphocytes coexpressing CCR21 and a chimeric antigen receptor targeting CD30 have improved homing and antitumor activity in a Hodgkin tumor model. Blood. 2009;113:6392–402
■Yamamoto TN, Lee P-H, Vodnala SK, Gurusamy D, Kishton RJ, Yu Z, etal. T cells genetically engineered to overcome death signaling enhance adoptive cancer immunotherapy. J Clin Invest. 2019;129(4):1551–65
■Yunneng T.’s words
