风疹病毒感染，先天性风疹综合症及其与自闭症的关联性（二）
CRS与高维生素A相关的胚胎病
我们认为，CRS的形态和行为影响是由于涉及维生素A毒性的单一机制或过程引起的，而维生素A毒性会影响多种生物学功能和性状。 也就是说，怀孕初期发生的风疹感染会导致类维生素A积累并损害肝脏，从而导致有毒类维生素A化合物（主要是类视黄酯和类视黄酸）泄漏到循环系统中。 因此，由病毒引起的类维生素A代谢变化可能导致胎儿心脏，血管，大脑和其他参与CRS早期和晚期表现以及死产和风疹相关自闭症的畸形和损害。 结果的类型可能取决于暴露的时间，肝脏受累的程度以及类维生素A的浓度。 组织长期暴露于类维生素A可能是导致CRS延迟表现的原因。
维甲酸类化合物在胚胎发生中起着至关重要的作用，并且具有高度致畸性。视黄酸是视黄醇的生物活性代谢物，是一种形态发生剂，是许多先天性缺陷的有效原因，取决于妊娠期、给药剂量和给药途径。视黄酸作用于细胞核，通过与特定配体激活的视黄酸受体结合改变基因活性模式，视黄酸受体是类固醇甲状腺激素维生素D超家族的成员。视网膜脱氢酶（retinaldehydehydehydehydrogenase，RALDHs）是催化视网膜合成视黄酸的酶，用于确定视黄酸合成的组织特异性。RALDH2尤其需要用于适当胚胎发育所需的维甲酸的空间和时间浓度梯度。如果在怀孕早期食用或服用，维甲酸会导致动物的出生效应、胎儿吸收和死产，以及人类的致畸综合征。以治疗剂量向实验动物急性和慢性补充维生素A也会损害肝和脑的线粒体功能，降低脑源性神经营养因子水平和多巴胺D2受体水平，减少谷氨酸摄取，改变运动和探索活动。细胞凋亡被认为是维甲酸类药物在致畸、抑郁、皮肤粘膜副作用、炎症性肠病、肌痛和肝损伤转氨酶释放等方面不良反应的潜在和统一机制。凋亡信号级联组分的遗传变异可能解释了维甲酸类药物不良反应易感性的差异。
维甲酸毒性假说可以解释为什么CRS只在妊娠早期感染时出现；它也解释了当维甲酸严重参与形态发生时，暴露越早，畸形程度越大的事实。由于维甲酸的消除时间延长，建议在停用这些药物治疗后至少两年内采取有效避孕措施[85,86]。
外源性维甲酸对胎儿的影响包括中枢神经系统的缺陷，如脑积水和大脑皮质结构畸形；小脑发育不全；颅面畸形；腭裂；外耳缺失或缩小；心脏缺陷；智力减退；肢体缺陷；白内障；小耳畸形；面骨发育不良；小颌畸形；圆锥心畸形；鳃弓缺损。在一份关于154例胎儿暴露于异维甲酸（13顺式维甲酸）的人类妊娠的报告中，该药用于治疗严重结节性囊性痤疮，但在实验动物中已知具有致畸性，一组主要畸形的相对风险为25.6（95%可信区间：11.4，57.5）。结果：选择流产96例，无严重畸形儿26例，自然流产12例，畸形儿21例。在后者中，有一个典型的畸形模式，涉及颅面、心脏、胸腺和中枢神经系统结构。畸形包括小耳畸形（15例）、小颌畸形（6例）、腭裂（3例）、圆锥心畸形和主动脉弓畸形（8例）、胸腺畸形（7例）、视网膜或视神经畸形（4例）和中枢神经系统畸形（18例）。畸形的模式与维甲酸诱导致畸的动物研究结果非常相似。
CRS的特征与高蛋白血症A相关胚胎病和其他由治疗性维甲酸、高蛋白饮食或补充剂引起的慢性效应非常相似。如前所述，CRS的主要特征是眼睛缺陷（如白内障、小眼畸形和视网膜病变）；囟门膨胀和宫内生长受限；癫痫发作；听力和心脏缺陷（包括动脉导管未闭）；小头畸形、精神运动迟缓、行为和言语障碍；肝炎/黄疸和肝脾肿大；骨损伤和骨质疏松；1型糖尿病；甲状腺疾病；和脑炎。如下文所述，这些特征中的每一个在维甲酸毒性的影响方面都有对应物。
先天性风疹综合症的特征与高维生素A相关的胚胎病变及其他效应相似
眼缺陷性白内障是一种公认的视黄醇毒性特征。产前和产后暴露于异维甲酸是视网膜病变和视神经异常的已知原因。维甲酸通过可能包括质膜通透性和线粒体中毒的机制参与小鼠光诱导视网膜病变，导致caspase活化和线粒体相关细胞死亡。涉及视黄醇脱氢酶（RDH12）丢失的突变与严重的视网膜营养不良有关，包括光诱导的视锥细胞和视杆细胞凋亡。RDH12作为一种视网膜脱氢还原酶，将维甲酸平衡转移到增加的维甲酸水平和降低的生物活性维甲酸水平。这种活性可防止视网膜脱氢诱导的细胞死亡，并与RDH12表达细胞中较低水平的维甲酸有关。RDH12的疾病相关突变体不能控制光感受器细胞中的维甲酸水平。因此，RDH12作为维甲酸生物合成的调节器，保护光感受器免受全反式维甲酸过量生产维甲酸的影响。
膨大的囟门和生长受限的维甲酸毒性是公认的导致婴儿囟门膨大和生长受限的原因。胚胎生长突然停止也是维甲酸的已知作用，也是高维a血症的特征。在喂养维甲酸的大鼠中也观察到生长停滞。
癫痫发作长期摄入大量维生素A与动物癫痫发作有关。维生素A的补充或使用合成维甲酸的治疗也与癫痫发作有关。然而，有趣的是，将维甲酸直接注入大脑可以减少癫痫发作。Sayyah等人注意到基底外侧杏仁核（BLA）在诱发和控制癫痫发作中起着重要作用。报道称，在杏仁核刺激的大鼠中，BLA内输注维甲酸具有快速的抗癫痫作用。BLA内输注维甲酸也可以防止三甲胺的促排卵作用，三甲胺是一种已知的增强癫痫易感性的药物。外源性维甲酸的抗癫痫作用可能是由于对维甲酸合成的反馈抑制，因为已知短暂的异维甲酸治疗可降低血清视黄醇水平。
失聪的维甲酸是哺乳动物耳蜗（Corti的器官）正常发育所必需的，耳蜗中含有听觉所必需的感觉毛细胞。然而，在许多病例报告中，感音神经性听力损失是合成维甲酸治疗的并发症。例如，从怀孕开始到第10个妊娠周，每天接触10毫克阿维A（一种类似于维生素A的芳香维甲酸）的婴儿在足月时出现双侧感觉神经性耳聋。据报道，母亲在怀孕期间每天摄入25000 IU或更多的维生素A，或在产前接触异维甲酸，婴儿会出现严重的耳畸形或外耳和/或听道缺失。这种暴露干扰了颅神经嵴细胞，这有助于耳朵的发育。
心脏缺陷颅神经嵴细胞也有助于心脏的圆锥区。产前暴露于异维甲酸同样与圆锥管性心脏病有关。一些研究报告了高维生素A饮食和/或补充摄入量与心脏缺陷之间的关系。结果有些不一致，可能是由于评估维生素A摄入量的方法不同。有两项研究报告称，补充量大于或等于10000 IU视黄醇会增加先天性心脏缺陷的风险。异维甲酸在妊娠中的应用与动脉导管未闭密切相关。
小头围是一种常见的中枢神经系统畸形，与早孕期高粘血症a有关。Benke描述了两个患有小头畸形、额叶突出、脑积水、小眼畸形和小畸形、低耳垂、未分化的婴儿，他们的母亲在怀孕的前三个月服用了异维甲酸。我们还观察到丹迪沃克畸形（累及小脑和第四脑室）、肥大、小耳道、腭裂、小嘴巴和先天性心脏病。
同一新生儿从怀孕开始至第10个妊娠周每天暴露于10毫克阿维A（上述为听力损失）后，出现以下额外异常：小头畸形、内眦皱褶、低鼻桥、高腭、杯状耳、鼻孔前倾和房间隔缺损。在18个月大时，患者表现出神经发育迟缓。维甲酸代谢在正常大脑发育和胚胎病中的作用也被提出，以解释巴西报道的新生儿寨卡病毒相关小头畸形病例。
认知缺陷、行为和言语障碍尽管不如物理效应描述和理解的那么清楚，但认知、行为和言语障碍也被记录为暴露于过量的维甲酸。这些特征包括精神运动迟缓、智力和体力活动和技能普遍减慢、注意力受损、学习和言语障碍、情绪不稳定、抑郁和攻击性。视黄醇受体在参与行为和认知功能的大脑结构中非常丰富，尤其是纹状体和海马。在小鼠和大鼠中，使用迷宫跑来评估记忆功能，长期暴露于临床剂量（1 mg/kg/d）的13顺式RA抑制海马神经发生，扰乱海马依赖性记忆和损害空间学习。在大鼠中，异维甲酸的慢性口服治疗导致了持久的记忆缺陷，其剂量诱导的血液水平与人类治疗痤疮的剂量相当。然而，另一项研究发现，雄性和雌性大鼠的慢性13顺式类风湿关节炎治疗对空间学习和记忆的测量几乎没有影响。这些不一致的结果可能是由于年龄、种类、剂量和给药途径的不同，但许多服用13顺式类风湿关节炎的患者表现出行为抑制和情感不稳定的迹象。
肝炎/黄疸、长期过量摄入维生素A、补充或治疗维甲酸引起的肝脾肿大肝损害是维甲酸毒性的一个公认特征。高浓度维生素A对肝脏和脾脏有毒，导致肝脾肿大，最终导致肝硬化。维生素A肝毒性在组织学上与肝窦周围脂肪细胞的积聚、相关纤维化、窦和终末小静脉阻塞、中央静脉硬化、邻近肝细胞萎缩、窦周间隙内基底膜样物质和胶原的增加有关脂质填充Ito细胞。
骨损伤，骨质疏松症与CRS相关骨质疏松风险增加的报告一致，慢性和过量维生素A摄入导致骨生长抑制，进行性韧带钙化，模拟长骨异常，干骺不规则和骨质疏松。骨痛、拒绝行走和疲劳是高维A血症的典型症状。
1型糖尿病-据报道，CRS儿童患1型糖尿病的长期风险增加了50倍。事实上，维甲酸类物质与糖尿病密切相关。这表明，胎儿和婴儿暴露于由肝脏损伤引起的毒性循环浓度的视黄醇会反过来损害胰腺中产生胰岛素的细胞，从而增加早年患1型糖尿病的风险。
先天性风疹患者甲状腺炎甲状腺疾病首次报道于1975年。在先天性风疹合并桥本甲状腺炎（甲状腺功能减退）的病例中发现风疹感染甲状腺组织。甲状腺炎包括一组以甲状腺炎症为特征的异质性疾病。自身免疫性甲状腺疾病包括桥本甲状腺炎，以淋巴细胞浸润和血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和/或抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）为特征。在对格雷格的原始患者进行的随访研究中，在宫内感染60年后，先天性风疹患者的甲状腺疾病（以及糖尿病和更年期）患病率高于普通人群，但41%的受试者的风疹抗体水平不可检测。大多数报告显示在甲状腺功能不全时没有活动性风疹感染的迹象。甲状腺功能障碍的机制包括局部持续性风疹病毒感染破坏甲状腺细胞和/或自身免疫反应沉淀。我们认为药物引起的肝细胞损伤，首先是维甲酸进入循环（从而对大脑和其他靶器官产生直接的毒性影响）；其次是肝-甲状腺轴的破坏，从而导致一种特殊的两极症状模式，如甲状腺疾病中常见的症状。风疹引起的肝细胞损伤同样可能破坏肝-甲状腺轴，导致风疹的甲状腺后遗症，这在文献中已被普遍描述。与维甲酸毒性假说一致，维生素A的药理学剂量对甲状腺功能的多个方面产生不利影响，例如降低总T4和T3水平，可能通过增加甲状腺素的外周清除率，但不改变基础促甲状腺激素（TSH）或其对甲状腺释放激素的反应。维生素A降低组织对甲状腺激素的反应性，减小甲状腺大小；它还调节甲状腺代谢、甲状腺激素的外周代谢和垂体促甲状腺激素（TSH）的产生。
脑炎/脑病进行性风疹性全脑炎（PRP）的主要神经学特征是痴呆、小脑共济失调和癫痫发作。严重程度变化很大，总死亡率为20%。PRP被认为是由于病毒感染中枢神经系统所致。在患有先天性风疹感染的儿童中，神经功能缺损往往保持稳定，在最初几年后恶化是罕见的。在一些先天性风疹病例中，进展性神经疾病可在第二个十年发展，其特征是痉挛、共济失调、智力退化和癫痫发作。其中3例患者血清和脊髓液中风疹病毒抗体滴度高，3例患者脑脊液蛋白和丙种球蛋白均升高。试图从大脑和体液中恢复病毒的尝试都失败了。两名患者的大脑显示出广泛进行性亚急性全脑炎，主要影响白质。
一些间接观察结果支持了视黄酸毒性在PRP发病机制中的作用。首先，慢性维生素A中毒是已知的肝衰竭和脑病的原因。在一个这样的病例中，一名60岁男性，症状是肌肉酸痛、脱发、指甲营养不良和腹水继续恶化，并发展为难治性腹水、肾功能不全、脑病和发育不良。肝活检显示有富含脂肪的Ito细胞和空泡状Kupffer细胞，无肝硬化。临床病史显示摄入大剂量维生素A。其次，维生素A中毒会导致一种综合征，包括假性脑瘤、精神病、乳头水肿和急性脑炎。第三，在麻疹脑病的相关情况下，血清视黄醇浓度较低，被认为是维生素A缺乏。例如，在21例新诊断的亚急性硬化性全脑炎患者和20例年龄匹配的对照组中，6例SSPE患者的血清视黄醇<20微克/分升，但没有一例对照组（p<0.05）。然而，如前所述，低血清维生素A浓度可能意味着肝脏动员和维生素A分泌受损，同时可能导致未结合的视黄酯和维甲酸直接进入循环，导致维生素A中毒。根据这个假设，维甲酸通过血脑屏障，同样诱发脑病的症状和体征。
CRS与高维生素A相关的胚胎病
我们认为，CRS的形态和行为影响是由于涉及维生素A毒性的单一机制或过程引起的，而维生素A毒性会影响多种生物学功能和性状。 也就是说，怀孕初期发生的风疹感染会导致类维生素A积累并损害肝脏，从而导致有毒类维生素A化合物（主要是类视黄酯和类视黄酸）泄漏到循环系统中。 因此，由病毒引起的类维生素A代谢变化可能导致胎儿心脏，血管，大脑和其他参与CRS早期和晚期表现以及死产和风疹相关自闭症的畸形和损害。 结果的类型可能取决于暴露的时间，肝脏受累的程度以及类维生素A的浓度。 组织长期暴露于类维生素A可能是导致CRS延迟表现的原因。
维甲酸类化合物在胚胎发生中起着至关重要的作用，并且具有高度致畸性。视黄酸是视黄醇的生物活性代谢物，是一种形态发生剂，是许多先天性缺陷的有效原因，取决于妊娠期、给药剂量和给药途径。视黄酸作用于细胞核，通过与特定配体激活的视黄酸受体结合改变基因活性模式，视黄酸受体是类固醇甲状腺激素维生素D超家族的成员。视网膜脱氢酶（retinaldehydehydehydehydrogenase，RALDHs）是催化视网膜合成视黄酸的酶，用于确定视黄酸合成的组织特异性。RALDH2尤其需要用于适当胚胎发育所需的维甲酸的空间和时间浓度梯度。如果在怀孕早期食用或服用，维甲酸会导致动物的出生效应、胎儿吸收和死产，以及人类的致畸综合征。以治疗剂量向实验动物急性和慢性补充维生素A也会损害肝和脑的线粒体功能，降低脑源性神经营养因子水平和多巴胺D2受体水平，减少谷氨酸摄取，改变运动和探索活动。细胞凋亡被认为是维甲酸类药物在致畸、抑郁、皮肤粘膜副作用、炎症性肠病、肌痛和肝损伤转氨酶释放等方面不良反应的潜在和统一机制。凋亡信号级联组分的遗传变异可能解释了维甲酸类药物不良反应易感性的差异。
维甲酸毒性假说可以解释为什么CRS只在妊娠早期感染时出现；它也解释了当维甲酸严重参与形态发生时，暴露越早，畸形程度越大的事实。由于维甲酸的消除时间延长，建议在停用这些药物治疗后至少两年内采取有效避孕措施[85,86]。
外源性维甲酸对胎儿的影响包括中枢神经系统的缺陷，如脑积水和大脑皮质结构畸形；小脑发育不全；颅面畸形；腭裂；外耳缺失或缩小；心脏缺陷；智力减退；肢体缺陷；白内障；小耳畸形；面骨发育不良；小颌畸形；圆锥心畸形；鳃弓缺损。在一份关于154例胎儿暴露于异维甲酸（13顺式维甲酸）的人类妊娠的报告中，该药用于治疗严重结节性囊性痤疮，但在实验动物中已知具有致畸性，一组主要畸形的相对风险为25.6（95%可信区间：11.4，57.5）。结果：选择流产96例，无严重畸形儿26例，自然流产12例，畸形儿21例。在后者中，有一个典型的畸形模式，涉及颅面、心脏、胸腺和中枢神经系统结构。畸形包括小耳畸形（15例）、小颌畸形（6例）、腭裂（3例）、圆锥心畸形和主动脉弓畸形（8例）、胸腺畸形（7例）、视网膜或视神经畸形（4例）和中枢神经系统畸形（18例）。畸形的模式与维甲酸诱导致畸的动物研究结果非常相似。
CRS的特征与高蛋白血症A相关胚胎病和其他由治疗性维甲酸、高蛋白饮食或补充剂引起的慢性效应非常相似。如前所述，CRS的主要特征是眼睛缺陷（如白内障、小眼畸形和视网膜病变）；囟门膨胀和宫内生长受限；癫痫发作；听力和心脏缺陷（包括动脉导管未闭）；小头畸形、精神运动迟缓、行为和言语障碍；肝炎/黄疸和肝脾肿大；骨损伤和骨质疏松；1型糖尿病；甲状腺疾病；和脑炎。如下文所述，这些特征中的每一个在维甲酸毒性的影响方面都有对应物。
先天性风疹综合症的特征与高维生素A相关的胚胎病变及其他效应相似
眼缺陷性白内障是一种公认的视黄醇毒性特征。产前和产后暴露于异维甲酸是视网膜病变和视神经异常的已知原因。维甲酸通过可能包括质膜通透性和线粒体中毒的机制参与小鼠光诱导视网膜病变，导致caspase活化和线粒体相关细胞死亡。涉及视黄醇脱氢酶（RDH12）丢失的突变与严重的视网膜营养不良有关，包括光诱导的视锥细胞和视杆细胞凋亡。RDH12作为一种视网膜脱氢还原酶，将维甲酸平衡转移到增加的维甲酸水平和降低的生物活性维甲酸水平。这种活性可防止视网膜脱氢诱导的细胞死亡，并与RDH12表达细胞中较低水平的维甲酸有关。RDH12的疾病相关突变体不能控制光感受器细胞中的维甲酸水平。因此，RDH12作为维甲酸生物合成的调节器，保护光感受器免受全反式维甲酸过量生产维甲酸的影响。
膨大的囟门和生长受限的维甲酸毒性是公认的导致婴儿囟门膨大和生长受限的原因。胚胎生长突然停止也是维甲酸的已知作用，也是高维a血症的特征。在喂养维甲酸的大鼠中也观察到生长停滞。
癫痫发作长期摄入大量维生素A与动物癫痫发作有关。维生素A的补充或使用合成维甲酸的治疗也与癫痫发作有关。然而，有趣的是，将维甲酸直接注入大脑可以减少癫痫发作。Sayyah等人注意到基底外侧杏仁核（BLA）在诱发和控制癫痫发作中起着重要作用。报道称，在杏仁核刺激的大鼠中，BLA内输注维甲酸具有快速的抗癫痫作用。BLA内输注维甲酸也可以防止三甲胺的促排卵作用，三甲胺是一种已知的增强癫痫易感性的药物。外源性维甲酸的抗癫痫作用可能是由于对维甲酸合成的反馈抑制，因为已知短暂的异维甲酸治疗可降低血清视黄醇水平。
失聪的维甲酸是哺乳动物耳蜗（Corti的器官）正常发育所必需的，耳蜗中含有听觉所必需的感觉毛细胞。然而，在许多病例报告中，感音神经性听力损失是合成维甲酸治疗的并发症。例如，从怀孕开始到第10个妊娠周，每天接触10毫克阿维A（一种类似于维生素A的芳香维甲酸）的婴儿在足月时出现双侧感觉神经性耳聋。据报道，母亲在怀孕期间每天摄入25000 IU或更多的维生素A，或在产前接触异维甲酸，婴儿会出现严重的耳畸形或外耳和/或听道缺失。这种暴露干扰了颅神经嵴细胞，这有助于耳朵的发育。
心脏缺陷颅神经嵴细胞也有助于心脏的圆锥区。产前暴露于异维甲酸同样与圆锥管性心脏病有关。一些研究报告了高维生素A饮食和/或补充摄入量与心脏缺陷之间的关系。结果有些不一致，可能是由于评估维生素A摄入量的方法不同。有两项研究报告称，补充量大于或等于10000 IU视黄醇会增加先天性心脏缺陷的风险。异维甲酸在妊娠中的应用与动脉导管未闭密切相关。
小头围是一种常见的中枢神经系统畸形，与早孕期高粘血症a有关。Benke描述了两个患有小头畸形、额叶突出、脑积水、小眼畸形和小畸形、低耳垂、未分化的婴儿，他们的母亲在怀孕的前三个月服用了异维甲酸。我们还观察到丹迪沃克畸形（累及小脑和第四脑室）、肥大、小耳道、腭裂、小嘴巴和先天性心脏病。
同一新生儿从怀孕开始至第10个妊娠周每天暴露于10毫克阿维A（上述为听力损失）后，出现以下额外异常：小头畸形、内眦皱褶、低鼻桥、高腭、杯状耳、鼻孔前倾和房间隔缺损。在18个月大时，患者表现出神经发育迟缓。维甲酸代谢在正常大脑发育和胚胎病中的作用也被提出，以解释巴西报道的新生儿寨卡病毒相关小头畸形病例。
认知缺陷、行为和言语障碍尽管不如物理效应描述和理解的那么清楚，但认知、行为和言语障碍也被记录为暴露于过量的维甲酸。这些特征包括精神运动迟缓、智力和体力活动和技能普遍减慢、注意力受损、学习和言语障碍、情绪不稳定、抑郁和攻击性。视黄醇受体在参与行为和认知功能的大脑结构中非常丰富，尤其是纹状体和海马。在小鼠和大鼠中，使用迷宫跑来评估记忆功能，长期暴露于临床剂量（1 mg/kg/d）的13顺式RA抑制海马神经发生，扰乱海马依赖性记忆和损害空间学习。在大鼠中，异维甲酸的慢性口服治疗导致了持久的记忆缺陷，其剂量诱导的血液水平与人类治疗痤疮的剂量相当。然而，另一项研究发现，雄性和雌性大鼠的慢性13顺式类风湿关节炎治疗对空间学习和记忆的测量几乎没有影响。这些不一致的结果可能是由于年龄、种类、剂量和给药途径的不同，但许多服用13顺式类风湿关节炎的患者表现出行为抑制和情感不稳定的迹象。
肝炎/黄疸、长期过量摄入维生素A、补充或治疗维甲酸引起的肝脾肿大肝损害是维甲酸毒性的一个公认特征。高浓度维生素A对肝脏和脾脏有毒，导致肝脾肿大，最终导致肝硬化。维生素A肝毒性在组织学上与肝窦周围脂肪细胞的积聚、相关纤维化、窦和终末小静脉阻塞、中央静脉硬化、邻近肝细胞萎缩、窦周间隙内基底膜样物质和胶原的增加有关脂质填充Ito细胞。
骨损伤，骨质疏松症与CRS相关骨质疏松风险增加的报告一致，慢性和过量维生素A摄入导致骨生长抑制，进行性韧带钙化，模拟长骨异常，干骺不规则和骨质疏松。骨痛、拒绝行走和疲劳是高维A血症的典型症状。
1型糖尿病-据报道，CRS儿童患1型糖尿病的长期风险增加了50倍。事实上，维甲酸类物质与糖尿病密切相关。这表明，胎儿和婴儿暴露于由肝脏损伤引起的毒性循环浓度的视黄醇会反过来损害胰腺中产生胰岛素的细胞，从而增加早年患1型糖尿病的风险。
先天性风疹患者甲状腺炎甲状腺疾病首次报道于1975年。在先天性风疹合并桥本甲状腺炎（甲状腺功能减退）的病例中发现风疹感染甲状腺组织。甲状腺炎包括一组以甲状腺炎症为特征的异质性疾病。自身免疫性甲状腺疾病包括桥本甲状腺炎，以淋巴细胞浸润和血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和/或抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）为特征。在对格雷格的原始患者进行的随访研究中，在宫内感染60年后，先天性风疹患者的甲状腺疾病（以及糖尿病和更年期）患病率高于普通人群，但41%的受试者的风疹抗体水平不可检测。大多数报告显示在甲状腺功能不全时没有活动性风疹感染的迹象。甲状腺功能障碍的机制包括局部持续性风疹病毒感染破坏甲状腺细胞和/或自身免疫反应沉淀。我们认为药物引起的肝细胞损伤，首先是维甲酸进入循环（从而对大脑和其他靶器官产生直接的毒性影响）；其次是肝-甲状腺轴的破坏，从而导致一种特殊的两极症状模式，如甲状腺疾病中常见的症状。风疹引起的肝细胞损伤同样可能破坏肝-甲状腺轴，导致风疹的甲状腺后遗症，这在文献中已被普遍描述。与维甲酸毒性假说一致，维生素A的药理学剂量对甲状腺功能的多个方面产生不利影响，例如降低总T4和T3水平，可能通过增加甲状腺素的外周清除率，但不改变基础促甲状腺激素（TSH）或其对甲状腺释放激素的反应。维生素A降低组织对甲状腺激素的反应性，减小甲状腺大小；它还调节甲状腺代谢、甲状腺激素的外周代谢和垂体促甲状腺激素（TSH）的产生。
脑炎/脑病进行性风疹性全脑炎（PRP）的主要神经学特征是痴呆、小脑共济失调和癫痫发作。严重程度变化很大，总死亡率为20%。PRP被认为是由于病毒感染中枢神经系统所致。在患有先天性风疹感染的儿童中，神经功能缺损往往保持稳定，在最初几年后恶化是罕见的。在一些先天性风疹病例中，进展性神经疾病可在第二个十年发展，其特征是痉挛、共济失调、智力退化和癫痫发作。其中3例患者血清和脊髓液中风疹病毒抗体滴度高，3例患者脑脊液蛋白和丙种球蛋白均升高。试图从大脑和体液中恢复病毒的尝试都失败了。两名患者的大脑显示出广泛进行性亚急性全脑炎，主要影响白质。
一些间接观察结果支持了视黄酸毒性在PRP发病机制中的作用。首先，慢性维生素A中毒是已知的肝衰竭和脑病的原因。在一个这样的病例中，一名60岁男性，症状是肌肉酸痛、脱发、指甲营养不良和腹水继续恶化，并发展为难治性腹水、肾功能不全、脑病和发育不良。肝活检显示有富含脂肪的Ito细胞和空泡状Kupffer细胞，无肝硬化。临床病史显示摄入大剂量维生素A。其次，维生素A中毒会导致一种综合征，包括假性脑瘤、精神病、乳头水肿和急性脑炎。第三，在麻疹脑病的相关情况下，血清视黄醇浓度较低，被认为是维生素A缺乏。例如，在21例新诊断的亚急性硬化性全脑炎患者和20例年龄匹配的对照组中，6例SSPE患者的血清视黄醇<20微克/分升，但没有一例对照组（p<0.05）。然而，如前所述，低血清维生素A浓度可能意味着肝脏动员和维生素A分泌受损，同时可能导致未结合的视黄酯和维甲酸直接进入循环，导致维生素A中毒。根据这个假设，维甲酸通过血脑屏障，同样诱发脑病的症状和体征。
