撰文：海军军医大学 鹌鹑
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）因其免疫调节能力和多向分化潜能，在治疗干燥综合征等自身免疫性疾病中展现出潜力。一些临床研究和案例报告提供了关于MSCs治疗干燥综合征的积极数据。本文通过汇总临床案例，帮助大家从间充质干细胞的类型选择、给药方案、干细胞含量、不同文献报道的临床效果等角度了解间充质干细胞与干燥综合征。
干燥综合征（SS）是一种慢性炎症性自身免疫病，主要侵犯唾液腺、泪腺等外分泌腺，导致口干、眼干等症状。
干细胞治疗不仅能够缓解干燥综合征患者口干、眼干等症状，还能通过改善免疫功能和组织修复机制，减少疾病的复发和进展，持续改善患者的生活质量，成为患者的一种重要治疗选择。尤其，间充质干细胞在治疗干燥综合征方面展现出了潜在的疗效。
MSCs治疗干燥综合征的机制主要包括以下几点(1)：
间充质干细胞治疗干燥综合征的机制：
1. 细胞融合：MSCs能够与涎腺上皮细胞融合，从而参与修复受损的腺体细胞。
2. 细胞转分化：MSCs有潜力分化为涎腺腺泡细胞，直接补充受损的腺体细胞。
3. 血管新生：MSCs中的内皮祖细胞可以分化为新的血管，改善涎腺的血液供应，进而改善其功能。
4. 旁分泌作用：MSCs通过释放细胞因子如白细胞介素(IL)-10或前列腺素E2等，对涎腺细胞产生正面影响。
5. 归巢效应：MSCs具有独特的归巢能力，能够迅速迁移至病灶部位进行组织修复。
这些机制共同作用，有助于恢复干燥综合征患者的涎腺分泌功能，减轻口干、眼干等症状，并可能改善其他受影响的器官功能。
那么，目前对于间充质干细胞治疗干燥综合征的临床试验有哪些具体案例报道？
临床案例一：
细胞类型：脐带间充质干细胞
患者数量：24名
方案：脐带间充质干细胞（1 ×10^ 6 / kg体重）通过静脉输注给药
结论：通过移植UC-MSCs，患者的干燥综合征疾病活动指数（SSDAI）和视觉模拟量表（VAS）评分得到显著改善，唾液流速增加，并且未发现严重不良反应。
在一项研究中，研究者对24名SS患者(11例唾液腺受损，13例存在多器官受累)静脉输注脐带间充质干细胞（UC-MSCs），进行了为期12个月的随访(2)。
结果表明，间充质干细胞对干燥综合征有良好的治疗效果。这项研究证实，MSCs的治疗作用是通过其免疫调节活性，调节CD4+T细胞、促进Treg和辅助型T细胞2(Th2)发育以及抑制Th17和滤泡辅助T细胞(Tfh)的炎症反应。报道提示：MSCs移植可以显著增加干燥综合征患者的唾液流率，改善临床症状，并抑制炎症反应。
临床案例二：
细胞类型：脐带间充质干细胞
患者数量：10名
方案：脐带间充质干细胞（1 ×10 ^6 / kg体重）通过静脉输注给药
结论：间充质干细胞可能通过抑制 IL-12 的产生来改善 SS，并且 IL-12 可能是 SS 的潜在治疗靶点。
研究证实SS 患者血清中 IL-12 水平显著升高，一项研究在验证了MSC移植（MSCT）可改善NOD小鼠的SS样症状后，为了比较 MSC 移植前后SS 患者的血清 IL-12 水平，选择 10 例SS 患者，通过静脉输注给药进行UCMSCs（移植1×10^6/kg体重）(3)。结果证实，MSCT在体内和体外均抑制人和小鼠IL-12，改善SS。
临床案例三：
细胞类型：脂肪间充质干细胞
患者数量：20名
方案：单眼泪腺中注射脂肪间充质干细胞（AD-MSC），注射量最大值相当于MRI测量的泪腺体积的最50%
结论：眼表疾病指数（OSDI）评分显著降低，眼表染色、泪液渗透压和 Schirmer 测试评分也比基线显着改善
在SS中，泪腺和唾液腺的淋巴细胞浸润导致腺功能减退，导致眼睛和口腔干燥。一项双盲随机临床试验评估了将同种异体脂肪来源的间充质干细胞注射到泪腺 （LG） 治疗继发于干燥综合征 （SS） 的干眼症 （DED） 的疗效(4)。
结果显示，注射 ASC 导致治疗后 12 个月持续的 OSDI 评分的主观干眼症状减少了约 40%，每次随访时泪膜稳定性 （NIKBUT） 显着增加，并且泪液产生显着增加（Schirmer 测试评分）从 4 个月的随访和治疗后持续 12 个月。与观察组相比，患者主观和客观体征和症状均有所改善。
综上所述，间充质干细胞治疗干燥综合征的研究正在逐步深入，并在临床试验中展现出潜在的治疗效果。尽管这些研究结果令人鼓舞，但仍需要更多的临床试验来验证其安全性和有效性，以便将其作为干燥综合征的常规治疗手段。
小结
近年来， MSCs治疗干燥综合征的研究显示出积极的结果，未来仍然需要进一步的研究和临床验证以推动该疗法的临床转化。除了直接的干细胞移植，MSCs衍生的细胞治疗策略，如细胞外囊泡和其他可溶性蛋白质或生物活性分子，也在研究中显示出潜力。这些治疗策略的实用性正在通过多学科交叉研究得到提升。综上所述，间充质干细胞治疗干燥综合征的临床试验显示出积极的治疗效果，为干燥综合征患者提供了新的治疗选择。随着研究的深入，预计将有更多的临床案例和治疗策略被开发和验证。
(1) Chen W, Yu Y, Ma J, Olsen N, Lin J. Mesenchymal Stem Cells in Primary Sjögren's Syndrome: Prospective and Challenges. Stem Cells Int. 2018 Sep 16;2018:4357865. doi: 10.1155/2018/4357865. PMID: 30305818; PMCID: PMC6165618.
(2) Xu J, Wang D, Liu D, et al. Allogeneic mesenchymal stem cell treatment alleviates experimental and clinical Sjögren syndrome. Blood. 2012;120(15):3142-3151.
(3) Mesenchymal stem cell transplantation ameliorates Sjögren's syndrome via suppressing IL-12 production by dendritic cells.Stem Cell Res Ther.2018, 9(1):308
(4) Møller-Hansen M, Larsen AC, Wiencke AK, Terslev L, Siersma V, Andersen TT, Hansen AE, Bruunsgaard H, Haack-Sørensen M, Ekblond A, Kastrup J, Utheim TP, Heegaard S. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy for dry eye disease in patients with Sjögren's syndrome: A randomized clinical trial. Ocul Surf. 2024 Jan;31:1-8. doi: 10.1016/j.jtos.2023.11.007. Epub 2023 Dec 2. PMID: 38049032.
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）因其免疫调节能力和多向分化潜能，在治疗干燥综合征等自身免疫性疾病中展现出潜力。一些临床研究和案例报告提供了关于MSCs治疗干燥综合征的积极数据。本文通过汇总临床案例，帮助大家从间充质干细胞的类型选择、给药方案、干细胞含量、不同文献报道的临床效果等角度了解间充质干细胞与干燥综合征。
干燥综合征（SS）是一种慢性炎症性自身免疫病，主要侵犯唾液腺、泪腺等外分泌腺，导致口干、眼干等症状。
干细胞治疗不仅能够缓解干燥综合征患者口干、眼干等症状，还能通过改善免疫功能和组织修复机制，减少疾病的复发和进展，持续改善患者的生活质量，成为患者的一种重要治疗选择。尤其，间充质干细胞在治疗干燥综合征方面展现出了潜在的疗效。
MSCs治疗干燥综合征的机制主要包括以下几点(1)：
间充质干细胞治疗干燥综合征的机制：
1. 细胞融合：MSCs能够与涎腺上皮细胞融合，从而参与修复受损的腺体细胞。
2. 细胞转分化：MSCs有潜力分化为涎腺腺泡细胞，直接补充受损的腺体细胞。
3. 血管新生：MSCs中的内皮祖细胞可以分化为新的血管，改善涎腺的血液供应，进而改善其功能。
4. 旁分泌作用：MSCs通过释放细胞因子如白细胞介素(IL)-10或前列腺素E2等，对涎腺细胞产生正面影响。
5. 归巢效应：MSCs具有独特的归巢能力，能够迅速迁移至病灶部位进行组织修复。
这些机制共同作用，有助于恢复干燥综合征患者的涎腺分泌功能，减轻口干、眼干等症状，并可能改善其他受影响的器官功能。
那么，目前对于间充质干细胞治疗干燥综合征的临床试验有哪些具体案例报道？
临床案例一：
细胞类型：脐带间充质干细胞
患者数量：24名
方案：脐带间充质干细胞（1 ×10^ 6 / kg体重）通过静脉输注给药
结论：通过移植UC-MSCs，患者的干燥综合征疾病活动指数（SSDAI）和视觉模拟量表（VAS）评分得到显著改善，唾液流速增加，并且未发现严重不良反应。
在一项研究中，研究者对24名SS患者(11例唾液腺受损，13例存在多器官受累)静脉输注脐带间充质干细胞（UC-MSCs），进行了为期12个月的随访(2)。
结果表明，间充质干细胞对干燥综合征有良好的治疗效果。这项研究证实，MSCs的治疗作用是通过其免疫调节活性，调节CD4+T细胞、促进Treg和辅助型T细胞2(Th2)发育以及抑制Th17和滤泡辅助T细胞(Tfh)的炎症反应。报道提示：MSCs移植可以显著增加干燥综合征患者的唾液流率，改善临床症状，并抑制炎症反应。
临床案例二：
细胞类型：脐带间充质干细胞
患者数量：10名
方案：脐带间充质干细胞（1 ×10 ^6 / kg体重）通过静脉输注给药
结论：间充质干细胞可能通过抑制 IL-12 的产生来改善 SS，并且 IL-12 可能是 SS 的潜在治疗靶点。
研究证实SS 患者血清中 IL-12 水平显著升高，一项研究在验证了MSC移植（MSCT）可改善NOD小鼠的SS样症状后，为了比较 MSC 移植前后SS 患者的血清 IL-12 水平，选择 10 例SS 患者，通过静脉输注给药进行UCMSCs（移植1×10^6/kg体重）(3)。结果证实，MSCT在体内和体外均抑制人和小鼠IL-12，改善SS。
临床案例三：
细胞类型：脂肪间充质干细胞
患者数量：20名
方案：单眼泪腺中注射脂肪间充质干细胞（AD-MSC），注射量最大值相当于MRI测量的泪腺体积的最50%
结论：眼表疾病指数（OSDI）评分显著降低，眼表染色、泪液渗透压和 Schirmer 测试评分也比基线显着改善
在SS中，泪腺和唾液腺的淋巴细胞浸润导致腺功能减退，导致眼睛和口腔干燥。一项双盲随机临床试验评估了将同种异体脂肪来源的间充质干细胞注射到泪腺 （LG） 治疗继发于干燥综合征 （SS） 的干眼症 （DED） 的疗效(4)。
结果显示，注射 ASC 导致治疗后 12 个月持续的 OSDI 评分的主观干眼症状减少了约 40%，每次随访时泪膜稳定性 （NIKBUT） 显着增加，并且泪液产生显着增加（Schirmer 测试评分）从 4 个月的随访和治疗后持续 12 个月。与观察组相比，患者主观和客观体征和症状均有所改善。
综上所述，间充质干细胞治疗干燥综合征的研究正在逐步深入，并在临床试验中展现出潜在的治疗效果。尽管这些研究结果令人鼓舞，但仍需要更多的临床试验来验证其安全性和有效性，以便将其作为干燥综合征的常规治疗手段。
小结
近年来， MSCs治疗干燥综合征的研究显示出积极的结果，未来仍然需要进一步的研究和临床验证以推动该疗法的临床转化。除了直接的干细胞移植，MSCs衍生的细胞治疗策略，如细胞外囊泡和其他可溶性蛋白质或生物活性分子，也在研究中显示出潜力。这些治疗策略的实用性正在通过多学科交叉研究得到提升。综上所述，间充质干细胞治疗干燥综合征的临床试验显示出积极的治疗效果，为干燥综合征患者提供了新的治疗选择。随着研究的深入，预计将有更多的临床案例和治疗策略被开发和验证。
(1) Chen W, Yu Y, Ma J, Olsen N, Lin J. Mesenchymal Stem Cells in Primary Sjögren's Syndrome: Prospective and Challenges. Stem Cells Int. 2018 Sep 16;2018:4357865. doi: 10.1155/2018/4357865. PMID: 30305818; PMCID: PMC6165618.
(2) Xu J, Wang D, Liu D, et al. Allogeneic mesenchymal stem cell treatment alleviates experimental and clinical Sjögren syndrome. Blood. 2012;120(15):3142-3151.
(3) Mesenchymal stem cell transplantation ameliorates Sjögren's syndrome via suppressing IL-12 production by dendritic cells.Stem Cell Res Ther.2018, 9(1):308
(4) Møller-Hansen M, Larsen AC, Wiencke AK, Terslev L, Siersma V, Andersen TT, Hansen AE, Bruunsgaard H, Haack-Sørensen M, Ekblond A, Kastrup J, Utheim TP, Heegaard S. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy for dry eye disease in patients with Sjögren's syndrome: A randomized clinical trial. Ocul Surf. 2024 Jan;31:1-8. doi: 10.1016/j.jtos.2023.11.007. Epub 2023 Dec 2. PMID: 38049032.
