SSRI可能通过增加5-羟色胺能活性来治疗抑郁。这类药物具有选择性,对其他类型受体的亲和力相对较小。5-羟色胺是脑部神经元释放的一种吲哚胺神经递质,这类神经元源自脑干中缝核。脑部的5-羟色胺能神经传递至少涉及14种不同类型的突触前和突触后5-羟色胺受体。所有SSRI都能有效降低突触前5-羟色胺再摄取泵的作用,降幅高达90%。这增加了5-羟色胺在突触中的可利用时间,并增加了突触后5-羟色胺受体占有率。然而,再摄取抑制似乎不足以治疗抑郁。开始使用SSRI后不久可发生再摄取抑制,但在治疗开始后至少3-8周可能都不会显现出全部疗效。可能需要进一步的“下游”效应才能获得完全临床反应。例如,最初的突触5-羟色胺增加最终会导致神经保护蛋白生成增加,如脑源神经营养因子和Bc1-2,此外,SSRI治疗数周可改变5-羟色胺能受体,这种变化因5-羟色胺受体亚型不同而异。SSRI具有选择性,因而副作用相对较轻。除帕罗西汀对胆碱能受体有微弱的拮抗作用外,其他SSRI对α-肾上腺素能、组胺或胆碱能受体均无明显影响。SSRI治疗的副作用主要归因于其对5-羟色胺受体的影响。