第二章. “伪装叶酸”——甲氨蝶呤 登场
食物中的叶酸不能被人体直接利用，需要在体内经过转化才能为我所用，有时还需要多次转化。
物质的转化不能凭空发生，叶酸的转化需要人体内一类叫“叶酸还原酶”的蛋白参与转化成亚叶酸。有时需要区分叶酸和亚叶酸（FA），这两个术语经常被从业者和消费者误认为可以互换使用，从而造成混淆。
聪明的科学家想到一个办法，把叶酸分子进行了改造，改造后的分子与叶酸还原酶的结合力是叶酸的1000倍1，且不被转化。
这样一来，外来的叶酸就失去了还原酶的转化机会，体内那些叶酸消费大户就会因叶酸缺乏而萎靡凋敝。
上面的改造故事发生在上世纪40——50年代，经过两次改造才有了现在版本的甲氨蝶呤。
人体内的多数细胞活跃程度不那么高，对叶酸的需求较少，因此这种“叶酸饥饿”的疗法对人体的大多数细胞附带伤害较小。
请注意，这里说的是大多数，这就说明还有是一小撮例外的。
前面提到了骨髓细胞、毛囊细胞、肠壁细胞等原本就是人体内的长期叶酸消费大户，叶酸的缺乏可能对它们形成抑制，这也是使用甲氨蝶呤的患者出现骨髓移植，脱发、消化道不适等不良反应的原因之一。
甲氨蝶呤最初是用来治疗儿童白血病的，这是一类恶度很高血液疾病。

白血病，1845年第一次被发现，此后的100年间，患者预后一直没变，一旦诊断，生命就进入倒计时。
转折出现在1947年。哈佛医学院的病理科医生法伯想要突破被困在显微镜下的工作，他把儿童白血病作为了突破口。
当时，摆在他面前的有2条线索：
首先，氮芥已经被成功用于肿瘤治疗，但毒性太大，没人敢用于儿童；
其次就是人们发现叶酸能刺激骨髓的生长和发育，而骨髓是血细胞产生的地方，这有利于贫血患者，但却加重了儿童白血病。
法伯认为，如果叶酸能刺激骨髓，那么用一种阻断叶酸的药物或许能抑制骨髓，并阻止白血病患者白细胞的过度产生。
根据这条思路，法伯联系了当时研究叶酸的一家实验室莱德尔实验室(Lederle Laboratories)，请他们开发一种能拮抗叶酸的化学物质。

1947年底，法伯用实验室提供的一种叶酸衍生物——氨基蝶呤开始治疗白血病患儿，效果立竿见影，16例急性淋巴细胞白血病患儿中，有10人病情得到了改善（Farber S, Diamond LK, N Engl J Med, 1948）。虽然只是暂时的，但为白血病“百年黑暗史”带来了一丝光亮。氨基蝶呤成为第一种有效治疗非实体肿瘤的药物。
1949年，科学家们研发出了一种更安全有效的叶酸拮抗剂——甲氨蝶呤，直至今天它仍在临床使用。
1958年，甲氨蝶呤被证明可以治愈绒毛膜癌，一种子宫恶性实体肿瘤。
除了被用于抗击癌症，甲氨蝶呤如今还被用于银屑病和类风湿关节炎这类风湿免疫性疾病。
甲氨蝶呤和氨基蝶呤是第一批被发现可以缓解白血病和治愈实体肿瘤的药物。法伯在人类历史上第一次用提前设计的药物实现了白血病的缓解，被誉为“现代癌症化疗之父”。

医疗原本就是取舍之道，为了消除更大的危害，有时需要牺牲部分自身，也这是甲氨蝶呤被有的人评价为——杀敌一千 自损八百的原因。
做过生意的都明白，用八百换一千还算是挺大的收益空间。

第三章. 矛盾的医学——胡萝卜加大棒
在很多的甲氨蝶呤处方中可以看到叶酸的身影，一些医生会让患者在使用甲氨蝶呤的次日补充叶酸，以弥补体内的叶酸，减轻甲氨蝶呤的不良反应，某些研究证明补充叶酸不会降低甲氨蝶呤的疗效2、3、4。
但相反的证据也不是没有，有的研究显示补充叶酸会降低甲氨蝶呤治疗银屑病的效果5、6。
我在搜罗了主要医学文献资料库后得出结论——喜忧参半，正反双方都有着似乎可信的证据。
需要说明的是这些研究是在不同病种基础上产生的，认为需要补充叶酸的主要集中在类风湿关节炎的治疗中，认为无需补充的更多集中在银屑病治疗中。
将一种疾病的研究结论推导至其他疾病是不严谨的做法。
业内似乎还未就这一问题达成一致意见。
根据我的观察，更多的皮肤科医生是愿意给使用甲氨蝶呤的患者补充叶酸的，原因有二，叶酸足够便宜，叶酸对于甲氨蝶呤降低疗效的证力很弱。
而癌症治疗的研究中意见比较统一，不能补充叶酸，会降低疗效。
甲氨蝶呤虽然能治疗很多种疾病，但治疗不同疾病时使用的剂量差异是很大的。
有一点是肯定的，对于甲氨蝶呤中毒的抢救是采用大剂量叶酸（亚叶酸）。

第四章. 甲氨蝶呤治疗银屑病
上世纪50年代人们开始尝试使用甲氨蝶呤治疗银屑病，70年代被正式批准用于银屑病的治疗，关于使用剂量也经多次修改。
挺长一段时间内医生们认为甲氨蝶呤抑制了皮肤细胞的增殖速度，从而控制了银屑病。
后来发现真相并非如此，甲氨蝶呤对于银屑病产生疗效的主要因素是它抑制了T细胞，而T细胞是控制皮肤细胞产生炎症的关键先生。
所以医生们改变了甲氨蝶呤的使用方法，将每日一次低剂量改为每周一次较大剂量7，这种给药方法更有针对性，疗效和不良反应最平衡 。
在生物制剂和小分子靶向药等新疗法普及之前的岁月里，甲氨蝶呤一直是银屑病系统治疗药物中的中流砥柱。
在正规治疗的范畴中，它价格极其便宜，疗效在当时基本无对手，副作用可控可逆，可谓优点多多。
这里的前提是在谨遵医嘱的正规治疗范畴中，包括使用的前体检排查，使用中的指征检测，如有不良情况及时调整剂量或停药或增加保障措施。
离开了这些范畴，盲目滥用甲氨蝶呤则是不安全的。
甲氨蝶呤有两种剂型，口服药片和注射针剂，后者因为直接进入血液，生物利用度更高，也没有肠胃刺激。
如果查看甲氨蝶呤的说明书，你会发现它的适应症主要是治疗各种癌症的，副作用一大堆，这就给患者留下恐怖的第一印象，这个药很凶猛，是虎狼之药，切不敢轻易接触。

这造成甲氨蝶呤在中国的银屑病治疗中没有国外那么的普及，这只是在皮肤科，风湿科不是这样。

第五章. 神医假药的心头好
价格极其低廉，疗效良好，安全性尚可，这简直就是推翻了不可能三角。
2010年之前，甲氨蝶呤片在国内的售价是2毛钱一片，每周4——6片，一块钱即可。2010年之后价格猛涨了10倍，也仅需十几元每周。还有比这更值得江湖神医们欣喜的好物吗？
神医是万不可真名实价的将此物卖给客户的，原因有二，一是患者一看是甲氨蝶呤，直接拒绝；二是无钱可赚，非饿死不可。
于是乎，神医们略施小计，将甲氨蝶呤以百倍的价格卖给患者。套路无非就两种，有的直接售卖药片，采用分散零售或撕掉瓶签的方法让买家无法知道药物真实名称，也就无法得知它真实价格，无法去别处购买；倘若人再勤勉一些，将药片碾碎，混上点淀粉 锯末 草药面儿 再加工一下，制成胶囊或是药丸...就更像那么回事儿了。

为了增加价值可信度和迷惑买家，他们可能会再搭配一些无关紧要的东西一并出售，让买家更难以知晓是什么东西在发挥作用。
这种情况下使用者通常不会做那些必要的筛查和监测，运气不好的就会收获严重的不良后果。
绝大多数的严重不良后果不会立即出现，即使后面出现了严重不良后果，以他们的智商也很难将此与使用假药关联起来。
相较于其他制作假药的原料，甲氨蝶呤片有着不可比拟的巨大优势。
所以患者们一定要做到拒绝使用成分不明的药物。

甲氨蝶呤片（网图）

参考资料：
1、10.1634/theoncologist.2015-0164
2、DOI：10.1097/RHU.0000000000000810
3、https://doi.org/10.1093/rheumatology/keh088
4、DOI：https://doi.org/10.1016/j.jaad.2006.01.072
5、DOI：10.1111/j.1365-2133.2006.07289.x
6、doi.org/10.1111/j.1365-2133.2007.08005.x
7、doi：10.5114/pdia.2014.47121

本文仅作为科普目的使用，不构成任何治疗建议。患者就医请到正规医疗机构寻求医师就诊。

这篇文章为我所著。别看我现在跟真的似的 即能查文献 又会写文章...
其实文中所讲的那种甲氨蝶呤制作胶囊假药我吃了两三年，那是二十多年前的事了，一个“老军医”自制胶囊，分为红蓝两种，今天吃红丸，明天吃蓝丸......
多年之后，通过学习的知识，再根据当时的服药方法和用药反应分析，最终认定绝绝是甲氨蝶呤，
1999年，我每周一次去老军医处拿药，每次10元巨资，那时我连零花钱都没拥有过。
老军医的诊所至今还在营业...

还有一个有趣的事情。甲氨蝶呤 这个名字并不是音译的，一直感觉这个“蝶”字的出现好突兀。写这篇文章查阅了不少资料，原来甲氨蝶呤真的和蝴蝶有关系。蝶呤是一类化合物，最初是在蝴蝶翅膀上的色素中发现的。我不太懂化学，甲氨蝶呤 大概可能也许就是甲基化的氨和蝶呤的某种形式的结合物