根据这两年和患友们交流总结得知，那些声称自己耐药的人，十有八九是错误表述。
你说的“耐”不是真的“耐”。
必须排除简单的扯淡因素，以免干扰判断。最常见的扯淡因素是——剂量不够。有人使用标准剂量的一半，甚至更低，然后说自己疗效不佳，耐药了......实在是该打。
另外就是给药的时机，尽量按照说明书中的给药节点给药，即该一个月打一次的就一个月打一次。
把剂量不够的因素排除掉，才能聊下一步。

我见不少患者，是说耐药后加大剂量或者重启密集针，也不见效果呢。

明日继续。

大家理解的“耐药性”，通常是指在遇到细菌、病毒、真菌和寄生虫等感染后使用抗生素这类药物不能再起到之前的效果了，从而无法控制好病情了[1]。
也就是说，当您长时间使用某种药物之后，它的效果变差了，可能大家第一反应是耐药了，但其实不全是这样，我们应该正确科学地来评价。比如有没有规范给药？体重有没有增加？有没有感冒发烧？......
对于银屑病患者而言，抗药抗体（ADA）是引起“耐药性”的重要因素。
抗药抗体，顾名思义，就是一类“对抗”药物的物质，它又是怎么产生的呢？这是因为生物制剂作为一种不是由身体自己产生的外源性蛋白，很容易就会让身体“过度反应”，刺激像T细胞、B细胞这些免疫细胞跟自己“打架”，最终产生抗药抗体[2]，也就让患者觉得“耐药”了。有研究显示，没有产生抗药抗体的患者，皮损改善程度明显高于已经产生了抗药抗体的患者，比例为81%：39%[3]。
简单归纳：在排除了其他干扰因素后，出现的疗效降低，体内出现了抗药抗体，才算是真的“耐药”。

用着生物制剂复发了，就是治疗失败了吗？
生物制剂的治疗失败通常分为原发性治疗失败和继发性治疗失败。所谓的原发性治疗失败，指的是您按照医生的推荐剂量、疗程，首次使用这种生物制剂，在大约3个月左右需要进行疗效评估时，没有达到临床应答标准，也就是银屑病面积和严重程度指数改善至少50%。而且大多数使用生物制剂的患者对于其治疗银屑病的期望值都很高，如果用了生物制剂，皮损好了都没有一半，那自然是在一开始就觉得用这个药的效果不行，可能也到不了出现“耐药”的担心这一步。
而继发性治疗失败，是指您最开始使用生物制剂的时候效果很好，但在随后的治疗过程中效果慢慢变差不如之前了，比如前面能够清除90%以上的皮损，到后面连50%的皮损清除都做不到，那也就是大家所担心的“耐药”了，医学上我们称之为“疗效衰减”[4]。
简单归纳：“原发性”——一开始用药就不奏效；“继发性”——开始奏效，一段时间后逐渐衰退。

还有这么一群患者，其实只是一般的病情波动，他们有时会跑来门诊问我：“医生，发现最近用的药效果变差了，之前用的时候都能把病情控制得很稳定，但现在皮损又开始多起来了。您看我现在该怎么办呢？不会是耐药了吧？”但需要注意的是，银屑病本身就是一种慢性、复发性疾病，病情的波动其实跟很多因素都有关系[5]。
药物方面，除了可能是药物本身疗效降低外，您也要考虑最近是否有规律地进行用药，比如有没有皮损一消退就自行减药，或者是有漏药的情况[4-5]。
日常生活方面，感冒、扁桃体发炎这类感染情况，和外伤、皮肤护理不到位，以及最近没休息好、压力太大、抽烟喝酒等都可能引起银屑病复发[6-7]。比如，引起扁桃体炎的链球菌会刺激身体产生抗体和自己“打架”，从而发生免疫反应，而银屑病本身就是由免疫介导的慢性疾病，从而导致疾病复发。还有酒精可导致皮肤血管扩张，促活炎症因子，导致红斑、皮损加重。此外，烟草中的尼古丁可刺激机体各种炎症因子的释放，使得病情复发。
患病时间长点的银屑病患者也不难发现，银屑病还有着“冬重夏轻”的特点。冬天的紫外线减少，而紫外线照射其实是可以增强身体免疫力，有着治疗的作用的。而且冬天更容易出现情绪低落等不良情绪，同样也会刺激病情。还有冬天湿度也低，皮肤会更加干燥、表皮会增厚等，在促进炎症的同时，也加大了保湿的难度[6-8]。
而我们刚刚提到的这些其实都属于病情波动，并不能直接和耐药划等号。
简单归纳：轻微的病情波动是正常现象，较长时间 大程度复发才算治疗失败。

哪些因素可能影响耐药的发生？
那如果其他方面都做得没问题，还是产生了“耐药性”，是什么原因呢？一个是咱们前面提到的抗药抗体的产生，还有就是可能给药剂量不够、患者对生物制剂的敏感性降低等[4]。其中，给药剂量不够可能跟体重有关，大部分生物制剂会根据体重来给药，当您体重增加时，所需要的药物剂量会有所增加。以司库奇尤单抗说明书为例，60公斤和60公斤以上的剂量就不一样，也有其他药品的剂量是根据体重来设的。而且肥胖也是银屑病的诱发因素，可能会加重病情，所以在使用生物制剂时也别忘了控制好体重噢[5]！
要是“耐药”已经产生了，该如何应对呢？我们可以通过联合免疫抑制剂如甲氨蝶呤来提高疗效，同时降低抗药抗体的产生[4]。还有个办法能从根源上减少抗药抗体的产生，那就是将生物制剂从容易引起身体抵抗的外源性蛋白转换为和身体更“亲近”的全人源蛋白。医学家们也做了相应的研究，发现全人源生物制剂产生抗药抗体的患者比例确实相对较低[9]。现在市面上的全人源单抗有司库奇尤单抗、阿达木单抗等，您可以在药品说明书上查看您使用的生物制剂是否属于全人源单抗。
此外，还可以通过增加生物制剂的药物剂量或缩短用药间隔，以及转换为其他生物制剂或传统治疗方法等来应对生物制剂疗效衰减[4]。
简单归纳：规范用药是我们自己能做到的唯一降低耐药发生的事情。

为什么全人源生物制剂不易耐药？
相信大家都能发现，很多生物制剂的名字中都带有“单抗”这两个字，它的全名是单克隆抗体，被广泛用于自身免疫等疾病的治疗。而最早的单抗其实来源于小鼠，也就是鼠源性单抗，医生们在临床使用的过程中发现，这类单抗常会引起过敏反应和抗药抗体，导致疗效变差。为了解决这个问题，医学家们开始将人源和鼠源组合在一起，即人鼠嵌合单抗。并在之后不断进行优化，又发明了鼠源性更低的人源性单抗，直到今天，已经有了全人源性单抗[10]。
和医学家们预想的相似，由于全人源性单抗能够“蒙混过关”，不再让身体将它视为外源性蛋白而进行“攻击”，所以和其他类型抗体相比，它产生抗药抗体的风险较低。以全人源的白介素17A抑制剂为例，有研究显示，使用这类生物制剂产生ADA的风险只有0.3%~0.4%，在经过5年长期治疗之后，抗药抗体的每年的新发率小于1%[11]。可以说，身体对这类药物更能“兼容”，也就能保障更久更好的疗效。而相比之下，含鼠源的单抗发生免疫原性的比例可超过40%[9]，也就更容易被“攻击”。
简单归纳：药物的人源蛋白占比是影响耐药产生的因素之一（注意，只是之一，不是全部，也不是决定性因素）。

生物制剂耐药后可以换成同靶点的药物吗？
关于生物制剂的换药，我们既要充分考虑患者需求、药物疗效和安全性，也要评估其对生活质量的影响，以及其他因素，如给药间隔的方案是什么，给药途径和费用等。
患者当前使用的生物制剂，通常是在综合多方面因素考虑后进行的选择，因此不应轻易放弃任何一个有效且患者能耐受的生物制剂，只有当一种生物制剂的疗效已经无法满足患者对生活质量的要求，或者是发生不良反应并被判断为不能继续时才是进行转换的时机。而且大家也要管理好自己对换药的期待值，不是所有转换都能提高疗效。当然，如果整体病情控制得不错，只有局部皮损反复，也可以考虑在皮损表面直接涂抹外用药来治疗。
肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-17、IL-23等细胞因子在银屑病的发病机制中起着重要作用[5]。针对这些靶点研发的生物制剂，可以让患者得到更加精准有效的“点对点”治疗。那有患者就想知道，既然我现在对这个靶点的药物“耐药”了，是不是换药时就需要更换成其他靶点的生物制剂了呢？
其实不是这样的，一种生物制剂发生疗效衰减并不能排除其他相同靶点抑制剂对您仍然有着较好的效果。具体来说，如果您的疗效衰减是和抗药抗体相关，那么靶点相同或不同的生物制剂都可以作为换药的选择。而如果您是属于原发性治疗失败，即一开始使用这种生物制剂就效果不佳，那么就应该转换为不同靶点的生物制剂[4]。
最后，建议大家优先选择指南推荐的治疗药物，如司库奇尤单抗、阿达木单抗等，并且根据自身的实际情况，跟医生共同商量后再做决定。
简单归纳：耐药耐的是“药”，而非“靶点”。

生物制剂换药，需要“洗脱期”吗？
“洗脱期”的意思是在使用另一种药物之前，需要停用原来药物一段时间。目前，关于停用一种生物制剂到开始应用另一种生物制剂的间隔时间还没有统一的意见，这取决于您疾病的严重程度、先前用的生物制剂种类、对治疗的反应以及是否合并有其他疾病等，需要综合评估后才能确定。
一般来说，由于疗效衰减，也就是“耐药”的原因而更换生物制剂通常不需要洗脱期，原生物制剂按方案需要再次用药的时间就是转换新的生物制剂启用的时间。比如您的生物制剂原本是每个月打一次，5月15号打的之前用的生物制剂，这次准备换药，那您就在6月15号直接开始打新更换的生物制剂就可以了。
如果您还是比较担心这样直接换药会对效果有影响，并且病情目前还算稳定，医生评估暂时停用一段时间也没关系，建议您在原来的生物制剂停用后3~4个半衰期后再启用新的生物制剂会更加稳妥。药物半衰期常被我们用来了解药物疗效能够维持的时间，即药物浓度在血液中浓度降低到一半所花费的时间。常用的生物制剂半衰期为：依那西普3.5天，英夫利西单抗10天，阿达木单抗14天，乌司奴单抗21天，司库奇尤单抗27天，依奇珠单抗13天，古塞奇尤单抗18天。
但是如果您是因为安全性的原因需要更换生物制剂，就需要一定的洗脱期，大约为4个半衰期，直到医生评估安全性参数恢复正常或稳定之后才能开始更换。
在您换药开始新的生物制剂治疗时，需要遵医嘱先打密集针，之后再维持治疗。最后，如果您是生物制剂换为传统系统用药，则不需要洗脱期[4]。
简单归纳：生物制剂更换无需“洗脱”。

换用新的生物制剂，还需要体检吗？
在生物制剂的使用前和使用过程中，我们都强调了及时检查的重要性，它能够方便医生了解病情，确定下一步治疗方案，也能及时在追踪药物不良反应，保障用药安全。而且不少使用生物制剂的患者还有共病，复查可以帮助了解共病情况，控制病情发展。对于换用新的生物制剂前，我们同样建议您进行体检。
检查主要包括抽血检查血常规和肝功能、肾功能等，还有乙肝、丙肝、结核等感染情况，以及影像学检查如胸部X线或CT。如果是女性，还需进行尿妊娠试验，判断是否怀孕等。通过检查，医生能够对您的健康状况有充分的了解，确定是否可以使用生物制剂。
目前使用TNF-α抑制剂的患者发生结核感染或再激活的报道相对更多，因此如果您之前有结核病史，且使用的是TNF-α抑制剂，更换生物制剂前请务必注意结核的情况。当结核处于活动期时，建议先去医院将结核控制住，暂时不要使用生物制剂治疗。如果您是非活动性结核病和结核潜伏感染患者，建议先咨询医生，根据您的情况决定是否使用，使用前需要先进行预防性抗结核治疗。
如果体检查出有乙肝，且处于活动性感染，此时也请不要使用生物制剂，应先去专科医院治疗。当转为非活动性感染，并专科医生评估后，才可以开始生物制剂治疗。必要时，在生物制剂治疗前1~2周及治疗后6~12个月联合抗乙肝病毒治疗[4-5]。
简单归纳：更换生物制剂一般无需体检，仍遵循12个月体检一次的建议，特殊情况例外。

参考资料：
[1]https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance
[2]Sethu S, et al. Immunogenicity to biologics: mechanisms, prediction and reduction. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2012 Oct;60(5):331-44.
[3]Reich K, et al. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: a phase III, multicentre, double-blind trial. Lancet. 2005 Oct 15-21;366(9494):1367-74.
[4]中华医学会皮肤性病学分会,中国医师协会皮肤科医师分会,中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会. 中国银屑病生物制剂治疗指南(2021)[J]. 中华皮肤科杂志,2021,54(12):1033-1047.
[5]中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 中国银屑病诊疗指南(2023版)[J]．中华皮肤科杂志，2023, 56(7)：573-625.
[6]刘晓涵,晋红中.银屑病复发的危险因素及机制[J].协和医学杂志, 2022(002):013.
[7]黎玉芬.银屑病复发的相关因素及预防的研究进展[J].华夏医学, 2013(5):4.
[8]林文霞,余倩颖,秦悦思,等. 对银屑病"冬重夏轻"的思考[J]. 世界科学技术-中医药现代化,2021,23(1):184-189.
[9]Gao SH, et al. Monoclonal antibody humanness score and its applications. BMC Biotechnol. 2013 Jul 5;13:55.
[10]肖潇,等.单克隆抗体药物临床应用进展.检验医学.2019;34(5):466-471.
[11]Reich K, et al. Secukinumab, a fully human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, exhibits low immunogenicity in psoriasis patients treated up to 5 years. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019 Sep;33(9):1733-1741.

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