CF是由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）中的突变导致的人常染色体隐性遗 传病,其影响该蛋白转送氯离子和碳酸氢根离子穿过上皮膜的能力并由此还影响诸如钠等 其它离子的平衡。此类突变能够导致上皮细胞表面处CFTR的数量不足和/或在上皮细胞表 面处存在的CFTR中的离子通道活性不足。由CFTR中的此类突变的效果引起的离子平衡扰动 体现在其中形成粘液的所有器官中的滞留粘液（stagnant mucus）和从肝及胰腺中腺体中 的增稠分泌。肺、鼻旁窦、胃肠（GI）道、肝和女性及男性生殖系统中的该滞留粘液的存在导 致许多慢性疾病，所述慢性疾病不仅与不良生活质量相关,还与发病率和死亡率相关。实际 上,大多数CF患者死于与该滞留粘液直接相关的并发症。

在CF患者的肺中，稠密、附着且难处理的粘液不足以被粘液纤毛清除系统清除，因 此累积在气道中。这使得患者容易受慢性感染和炎症（肺炎）影响，其使得细菌、细菌生物膜 和细胞碎片与粘液混合，并导致痰粘度增加。进而这最终导致永久性肺损伤和重塑,并进一 步导致肺高压、心脏衰竭和呼吸衰竭。被金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、流感 嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）、绿脓假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、鸟分枝 杆菌复合体（Mycobacterium avium complex）和烟曲霉（Aspergillus fumigatus）感染是 常见的。呼吸道中（例如支气管中）的异常粘液升高也能够易受感染影响，这进而可以导致 粘膜表面的炎症（例如支气管炎）。对抗生素的反应经常是不良的。
在鼻旁窦中异常粘液引起频繁堵塞，导致面部疼痛，头痛和异常鼻腔引流。鼻窦经 常被感染恶化，异常粘液高度易受此影响，并且这可能导致急性、亚急性和慢性鼻窦炎（也 称为鼻-鼻窦炎）。鼻组织（鼻息肉）的过度生长也可能是因为由慢性鼻窦感染引起的慢性炎 症状态而引起。这些息肉可以阻塞鼻腔,增加呼吸困难。
在胃肠道中，据认为附着的异常粘液导致肠痛，甚至全梗阻。在新生儿受试对象 中，粘液可以与胎粪联合堵塞回肠（胎粪性肠梗阻）。在老年患者中经常看到由肠套迭引起 的肠梗阻和远端回肠的远端肠梗阻综合征（DI0S）o还可能发生细菌过度生长以及与滞留粘液相关的并发症。
在胰腺中，外分泌中的增稠的附着粘液经常阻塞胰管，并减少消化酶和胆汁进入 胃肠道的量。这导致消化酶在胰腺的积累，进而这降低了患者获取饮食营养的能力（营养吸 收障碍），并且可以引起炎症和对胰腺的不可逆损伤。所述炎症和损伤导致胰腺炎（急性和 慢性），并最终引起外分泌腺的萎缩和纤维化。胰腺损伤也可导致胰岛细胞的丧失，导致囊 性纤维化相关糖尿病。
在肝中，增稠的胆汁分泌和粘液内衬可能会阻塞胆管，引起胆结石，导致肝功能损 伤，并最终肝硬化。
健康女性的生育力部分地受生殖系统中的粘液、尤其子宫颈粘液的性质调节。男 性哺乳动物的输精管包含的粘液如果异常，可阻碍输精管。因此据认为由CFTR基因中的突 变引起的异常粘液与女性和男性不育症关联。
对于囊性纤维化目前无治愈方法，虽然有时利用成功的肺或肝移植能够解决威胁 生命的肺和肝病。但是CF患者中的肺移植并不总是成功的，因为在移植后不久复发肺部感 染。这通常是使用免疫抑制药物来促进移植物的建立的结果,其使得移植物易受保留在新 移植的肺上方的患者呼吸道中的感染影响。
因此CF中的药物干预限于次级症状和疾病的管理，并且对于解决那些疾病的主要 根本原因（异常粘液）仅能利用非常少的选择。例如，肺并发症通常通过抗生素、抗真菌、抗 炎和支气管扩张剂治疗方案来管理，胰并发症引起的营养吸收障碍可以用消化酶补充剂治 疗，囊性纤维化相关糖尿病可通过口服抗糖尿病（例如磺月尿类、双脈类和嚏卩坐烷二酮）和静 脉注射胰岛素的组合来治疗。肝并发症通常与其它患肝病的患者一样来应对，但是一旦对 这些器官中任一个造成损伤则几乎束手无策。
除CF之外的其它疾病的特征也在于缺陷性CTFR通道或CTFR机能障碍,或者与它们 相关。近年来已经意识到，即使在其CTFR等位基因中不携带纯合或复合杂合（compound heterozygous）突变的受试对象中，也能够发生上皮细胞层处的CTFR机能障碍，并导致与表 征CF相似或类似的异常粘液和外分泌。这导致异常的粘液清除，其进而可以导致或至少部 分造成呼吸困难、CF-样症状和并发症以及慢性炎性呼吸疾病（包括C0PD（和其亚型慢性支 气管炎和肺气肿））、支气管扩张和慢性鼻窦炎。
在一些情况下，在具有非复合杂合突变CFTR等位基因的受试对象中观察到CFTR机 能障碍。在此类患者中遗传性机能障碍是轻度的，因此不足以表现为明显的CF,但是足以产 生与正常相比更稠密、附着和难处理的粘液，以及造成从肝和胰腺中的腺体的分泌物比正 常更粘稠。如上所述,在明显CF的情况下，在呼吸道中，此类粘液经常不足以被粘液纤毛清 除系统清除，因此在气道中累积，并可能造成进一步的症状和并发症。类似地，这些受试对 象的鼻旁窦、胃肠（GI）道、胰腺、肝和女性和男性生殖系统中的增稠的粘液和外分泌可能足 以引起轻度形式的大量与明显CF相关的临床疾病。
因此，与缺陷性CFTR离子通道相关的病症和障碍（或更通常称为“疾病”）不仅可以 包括CF,还包括涉及呼吸机能障碍的其它疾病（更通常称为其它呼吸疾病），具体而言，涉及 肺阻塞（pulmonary obstruction）（特别包括哮喘）的疾病。实际上,哮喘与CFTR基因突变和 机能障碍相关。

藻酸盐是天然存在的多糖，已发现其在临床(例如在伤口敷料中、作为药物载质、 和在抗胃烧灼制剂中)和非临床(例如在食品制剂中)中具有许多应用。它们是(1-4)连接的 B-D-甘露糖醛酸(M)和/或其C-5差向异构体a-L-古洛糖醛酸(G)的直链聚合物。藻酸盐的一 级结构可以变化很大。M和G残基可组织为连续M或G残基的均聚嵌段,组织为交替的M和G残 基的嵌段并且可发现单个M或G残基间隔了这些嵌段结构。藻酸盐分子可以包括某些或者全 部上述结构，并且这种结构可在整个聚合物中不均匀地分布。在极端的情况下，存在古洛糖 醛酸的均聚物(聚古洛糖醛酸盐)或甘露糖醛酸的均聚物(聚甘露糖醛酸盐)。
藻酸盐分离自海洋褐藻(例如，丛梗藻(Durvillea)、巨藻(Lessonia)和昆布 (Laminaria)的某些种属)和诸如绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和棕色固氮菌 (Azotobacter vinelandii )等细菌。其它假单胞菌(例如荧光假单胞菌(Pseudomonas f luorescens)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)和门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocina)保留产生藻酸盐的遗传能力，但在野生条件下，它们不产生可检测水平的藻酸 盐。通过突变，可以诱导这些不产生藻酸盐的假单胞菌稳定产生大量的藻酸盐。
藻酸盐被合成为聚甘露糖醛酸盐，且通过差向异构酶(特别是C-5差向异构酶)对 所述聚合物中M残基的作用形成G残基。对于从藻类中提取的藻酸盐，所述G残基主要组织为 G嵌段，因为在藻类的藻酸盐生物合成中涉及的酶优选在另一个G相邻位置引入G,从而将M 残基段转化为为G-嵌段。这些生物合成系统的阐明使得可以产生具有特定的一级结构的藻 酸盐(W0 94/09124, Gimmes tad ,M 等，Journal of Bacteriology, 2003, Vol 185( 12)3515- 3523和W0 2004/011628)o
藻酸盐通常从天然来源中作为大的高分子量聚合物(例如平均分子量为300,000 至500,000道尔顿)分离。然而，已知这种大的藻酸盐聚合物可被降解或分解,例如通过化学 或酶水解产生低分子量的藻酸盐结构。工业上使用的藻酸盐通常具有100,000至300,000道 尔顿的平均分子量(这样的藻酸盐仍然被认为是大聚合物)，不过在药学中已经使用平均分 子量为约35,000道尔顿的藻酸盐作为赋形剂。
最近已经提出将更小尺寸(分子量)的藻酸盐低聚物用于临床应用，最值得注意的 是用于降低粘液的粘度，特别是包括例如发生在囊性纤维化和其它呼吸系统疾病的患者中 的高粘痰的粘度(参见W0 2007/039754和W0 2008/125828),或用于抗微生物、抗生物膜(W0 2009/068841)和多药耐药菌(W0 2010/13957) o
GustafssonJ.K.等(J.Exp.Med,2012,Vol 209(7),1263-1272)最近已经指出在 CF的CFTR突变小鼠模型中回肠的粘液层附着在上皮上,但是在野生型小鼠中其完全脱离。 据认为通常这适用于CF患者中的所有粘液表面，所述表面是CF患者的任何粘液分泌、粘液 携带或任何程度的粘液包被表面,无论是内部还是外部。之后指出在粘液表面的上皮细胞 层处的任何CFTR机能障碍,无论是获得性还是遗传性的，都可以在该粘液表面处产生与CF 的CFTR突变小鼠模型中观察到的表型相似的表型。
Gustafsson还指出，通过用碳酸氢钠以预计野生型CFTR所达到的水平补充介质， 该介质浸浴来自突变小鼠的回肠外植物的细胞顶端侧，“附着”表型可以被逆转，并且反而 观察到野生型“脱离”表型。不希望受理论限制，据认为CFTR离子通道提供的碳酸氢盐在分 泌时正确解折叠粘蛋白中可能起关键作用，该正确解折叠是正常粘液脱离所需要的。提出 在CF和涉及CFTR机能障碍的其它疾病中，功能失常的CFTR不能提供足够的碳酸氢盐从而确 保正确解折叠，这阻止了脱离。
如本发明实施例中所示，现在己经发现，出人意料的是，其中至少30%的单体残基 是G残基的藻酸盐低聚物，当以量足以在受功能性CFTR离子通道缺乏或缺陷影响的至少一 部分粘膜表面或者在功能性CFTR离子通道中的至少一部分粘膜表面（换言之，显示CFTR机 能障碍的粘膜表面（例如CF患者中的粘膜表面））的上皮顶端处（即，腔/粘液界面）实现1% 重量/体积〜6%重量/体积的局部浓度施用时,还能够引起或诱导所述粘液从所述粘膜表 面上皮的至少部分脱离，由此使该表面的异常粘液（例如CF患者的异常粘液）返回更正常的 表型（即，不展示如非-CF表型等CFTRM能障碍的粘膜表面的表型）。这可以至少部分归因于 对分泌时的粘蛋白的解折叠的影响。发明人提出使用此类藻酸盐低聚物来引起或导致向更 正常表型的该转变（脱离），直接解决CF和由缺陷性CFTR离子通道功能引起或与缺陷性CFTR 离子通道功能相关的其它疾病（例如上述疾病）的各种粘液相关并发症，因为此类并发症由 在此类CF和其它患者的粘膜表面处的CFTR机能障碍导致的异常/粘附粘液直接或间接引 起。
具体而言，在其肺展示CFTR机能障碍的患者的情况下，例如在CF患者的肺中，提出 脱离的粘液层会以与其肺不展示CFTR机能障碍的健康患者（例如肺CF患者）中所观察到的 基本上相似的方式响应于患者的粘液纤毛清除系统。进一步提出该脱离会缓解此类患者的 肺中的滞留粘液，并代表了对患者遭受的CF或其它呼吸疾病的有效治疗。在本发明实施例 中还显示的是，此类治疗似乎不影响粘液层或上皮细胞的厚度。提出这在治疗涉及由CFTR 机能障碍（例如CF）引起的异常粘液的疾病、病症或状况的情况下是有利的，所述疾病、病症 或状况中受影响组织中的各种导管（conduits）的腔的阻塞己经是临床问题。
因此，在第一方面，本发明提供一种用于治疗人患者中的疾病的方法，所述疾病由 缺陷性囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）离子通道和/或附着在上皮上（underlying epithelium）的异常粘液引起或与其相关，所述方法包括对所述患者施用藻酸盐低聚物，其 中所述藻酸盐低聚物中的至少30%的单体残基是G残基，所施用的藻酸盐低聚物的量足以 在所述患者中的具有缺陷性CFTR离子通道和/或所述异常粘液的粘膜表面的至少一部分处 实现1%重量/体积〜6%重量/体积的藻酸盐低聚物的局部浓度，由此使粘液从所述粘膜表 面至少部分脱离。
本发明还提供用于人患者中的疾病治疗应用的藻酸盐低聚物，所述疾病由缺陷性 CFTR离子通道和/或附着在上皮上的异常粘液引起或与其相关，其中所述藻酸盐低聚物中 的至少30%的单体残基是G残基,并且对所述患者施用所述藻酸盐低聚物的量足以在所述 患者中的具有缺陷性CFTR离子通道和/或所述异常粘液的粘膜表面的至少一部分处实现 1%重量/体积〜6%重量/体积的藻酸盐低聚物的局部浓度，由此使粘液从所述粘膜表面至 少部分脱离。
]换言之，本发明还提供藻酸盐低聚物在制造用于治疗人患者中的疾病的药物中的 应用，所述疾病由缺陷性CFTR离子通道和/或附着在上皮上的异常粘液引起或与其相关，其 中所述藻酸盐低聚物中的至少30%的单体残基是G残基，并且对所述患者施用所述药物的 量足以在所述患者中的具有缺陷性CFTR离子通道和/或所述异常粘液的粘膜表面的至少一部分处实现1%重量/体积〜6%重量/体积的藻酸盐低聚物的局部浓度，由此使粘液从所述 粘膜表面至少部分脱离。
换言之，在本发明的各方面中，藻酸盐低聚物可用于治疗患有疾病的人患者，所述 疾病由缺陷性CFTR离子通道和/或附着在上皮上的异常粘液引起或与其相关。在该方面应 该理解的是,该异常粘液是CF的特征的粘液（未从粘膜表面脱离的粘液），但是从常见潜在 缺陷（underlying defect） （CFTR功能损失或缺陷）的角度出发，该粘液也可以在其它疾病 （例如以上讨论的疾病）中看到。具体而言,并且会在以下更详细讨论的，本发明包括任何此 类疾病的任何并发症。因此，此处提到治疗所述疾病包括治疗一种或多种并发症或临床表 现相关疾病。
如本文所用的术语“疾病”包括任何疾病、病症或状况，无论由遗传缺陷引起还是 由突变引起，或者以任何其它方式包括获得性疾病,例如由环境和/或临床暴露引起的获得 性疾病，例如如以上所讨论的。

青岛和海生物科技有限公司
青岛博智汇力生物科技有限公司
主要研发生产褐藻寡糖、古罗糖醛酸寡糖（褐藻寡糖G段）、甘露糖醛酸寡糖（褐藻寡糖M段）、卡拉胶寡糖、琼胶寡糖、红藻提取物、壳寡糖等海洋寡糖，依托中国海洋大学管华诗院士科研团队，将海洋寡糖全面产业化。0532-88890589