新中国建设时期，康世恩同志不畏艰难、锐意进取，为打破“中国贫油论”、建设新中国石油工业作出了突出贡献。1949年9月，康世恩同志奉命到玉门油矿担任军事总代表，在他的领导下，玉门油矿迅速改变面貌，成为新中国石油工业的摇篮，为正在成长的中国石油工业培养了大批干部和生产技术骨干。20世纪50年代以后，康世恩同志历任西北石油管理局局长，燃料工业部石油管理总局局长，石油工业部部长助理、副部长兼大庆油田会战指挥部总指挥，华北石油勘探会战指挥部指挥，石油工业部主要负责人、党委书记。在此期间，他组织进行了多次地质调查，并借鉴国外经验，提出了运用多种手段对全盆地进行综合勘探、整体解剖的方针，相继在准噶尔盆地、四川盆地、松辽盆地和华北地区开展区域勘探，发现了克拉玛依油田，实现了新中国石油工业的第一次突破。20世纪60年代初，康世恩同志参与领导和直接指挥了大庆石油会战，为我国石油自给作出了重要贡献。他和其他领导同志一起，坚持以“两论”（即《实践论》、《矛盾论》）起家，提倡“三老、四严”作风（即对待革命事业要当老实人、说老实话、办老实事；对待工作要有严格的要求、严密的组织、严肃的态度、严明的纪律），建立以岗位责任制为核心的各项管理制度，加强基础工作和基层建设，培养和锻炼了一支能打硬仗的石油队伍，并在油田开发和油气集输等方面独创了一套新技术、新工艺，使大庆油田的开发建设达到世界先进水平。大庆油田的发现，开创了陆相地层寻找大油田的先河。康世恩同志对这一重大地质理论的发展，作出了卓越贡献。继大庆会战取得决定性胜利之后，康世恩同志又先后组织指挥了沿渤海湾地区胜利、大港、辽河等石油会战。他从这个地区特殊复杂的地质结构出发，经过反复研究论证，提出了复式油气聚集带的科学概念及相应的技术方针，使我国石油产量上了一个新的台阶。
“文化大革命”期间，康世恩同志忍辱负重、殚精竭虑，千方百计维持石油工业和石化工业生产稳定。“文化大革命”中，康世恩同志坚持原则、对党忠贞，与林彪、江青反革命集团进行了针锋相对的斗争。他正直无私、忍辱负重，在长达两年的被批判和隔离审查中，始终秉承一名共产党员的党性和原则，顶着被围攻批斗的压力，保护了一大批受迫害的干部。在处境险恶的情况下，他不顾个人安危，做了大量艰苦的工作。1969年初，渤海海上一口油井被流冰冲击，随时可能出现险情，在周恩来总理的亲自过问和关怀支持下，康世恩同志受命到渤海破冰压井抢险。6月中旬，周恩来总理又点名让他去江汉组织石油会战，任湖北省革命委员会副主任兼江汉石油会战指挥部副指挥。经过两年10个月奋战，一个年产100万吨原油的油田和年加工原油100万吨的炼油厂建成了，诞生了又一个新的石油基地，从根本上改善了我国石油工业的布局，揭开了中部地区找油找气的序幕。1972年后，他主持燃料化学工业部工作，1975年担任石油化学工业部部长、党的核心小组组长。面对生产遭破坏、能源短缺的严重困难，他坚决贯彻周恩来总理的指示，千方百计增加石油、煤炭和化肥生产，制定了引进综合采煤机组、改造小化肥和组织陕甘宁、任丘石油会战等重要决策，为支撑濒于崩溃的国民经济，作出了不可估量的贡献。